ربما يكون السبب هو تناول الشوكولاته أو بعض أنواع الجبن القديم، وقد يكون الاستماع إلى أصوات معينة أو استنشاق عطور بعينها أو التعرض لروائح نفاذة، ومن الممكن أن تكون برودة الطقس أو العواصف الرعدية هي المسبب، وربما يكون ناجما عن التوتر وقلة النوم.. تعددت الأسباب والصداع النصفي واحد من أكثر المشكلات الصحية شيوعا لدى البشر، حيث يصيب نسبة تتراوح ما بين 14 % إلى 15 % من الأشخاص. لم يصل الأطباء والعلماء حتى الآن إلى إجابة حاسمة بشأن مسببات نوبات الصداع النصفي، ولكنهم توصلوا إلى أن نوعا معينا من الجزيئات داخل الجسم يطلق عليه اسم «سي.جي.أر.بي» قد يكون هو المحفز أو «المفتاح» الذي يتم الضغط عليه ويتسبب في حدوث الصداع. وتقول ديبي هاي اخصائية علم الدواء بجامعة أوتاجو في مدينة دوندين في نيوزيلندا إن التعقيدات التي تحيط بالصداع النصفي ترتبط على الأرجح بهذه الجزيئات، مضيفة: «ما زال هناك جدل كبير حول مسببات الصداع النصفي وتبعاته على الجسم».
وتبين للعلماء أثناء التجارب أن حقن المتطوعين بجزئيات «سي.جي.أر.بي» يؤدي إلى إصابة بعضهم بالصداع النصفي، كما اتضح أيضا أن نوعا آخر من الجزيئات يطلق عليه اسم «بي.إيه.سي.إيه.بي» ومادة أكسيد النتروجين التي تؤدي إلى ارتخاء الأوعية الدموية يتسببان كذلك في أعراض تشبه الصداع النصفي.